Az I. számú Sebészeti Klinika 1921-ben kezdte meg működését az Auguszta Szanatóriumban. 1923-ban költözött be saját épületébe az új klinika-telepen.

A II. sz. Sebészeti Klinika a Városi Kórház Sebészeti Osztályának átalakításával az 1950/51-es tanévben nyílt meg. 1953-ban költözött a nagyerdei klinika telepre a Nővérképző Intézet átalakított épületébe. Az 1973/74-es tanévtől működött II. sz. Sebészeti Klinika néven. A Szívsebészeti Klinika 1996-ban vált ki belőle.

Az önálló Sebészeti Műtéttani Tanszék 1951-től működik, akkor még Sebészeti Anatómiai és Műtéttani Intézet volt a neve.

A Sebészeti Intézet 2006. július 1-én alakult meg a korábbi, külön épületben működő I. számú és II. számú Sebészeti Klinikák összevonásából.

Az első igazgató Hüttl Tivadar volt aki 1944-ig állt a klinika élén. 23 éves professzorsága alatt sebészi iskolát teremtett. Az újonnan létesített klinika felszerelésében, tudományos profiljának kialakításában, az oktató és gyógyító munka magasszintű művelésében alkotott maradandót. Tudományos területe elsősorban a gastroenterológia és a tuberculosis sebészete volt. Kiemelkedő munkája a meteorológiai váltuzások és a tromboemboliás kórképek közötti összefüggések vizsgálata volt.

Hüttl professzor utóda Loessel János 1945-1955 ig aki mint a első tanítvány az előd szellemi hagyatékát a háború utáni nehéz körülmények között tevékenyen kamatoztatta és továbbfejlesztette. A már meglévő profilok mellett bevezette a proctológiát, amellyel tudományosan is foglalkozott. Új műtéti eljárást dolgozott ki, amely ma is Loessl-műtét néven ismert a sebészi köztudatban.

Szeleczky Gyula a harmadik igazgató, ugyancsak Hüttl-tanítvány 1955-1980-ig vezette a klinikát. Ebben az időben az általános sebészet és a traumatológia széleskörű, magasszintű művelése mellett kiteljesedett a pajzsmirigysebészet. Az országban elsőként vezette be a korszerű, komplex intraoperatív cholangio-radiomanometriát az epeutak betegségeinek gyors és pontos diagnosztizálására és a korszerű műtéti kezelésére.

Balázs György szintén a Hüttl-iskolában nevelkedett 1980-tól 1999-ig vezette a klinikát. Szakmai munkájából kiemelkedő a korszerű endokrin és gastroenterológiai sebészet továbbfejlesztése. Új funkciókímélő műtéti eljárásokat dolgozott ki a pajzsmirigy és a pancreas sebészi betegségeinek gyógyítására. Az onkológiai sebészetben széleskörűen vizsgálta a prognosztikai faktorok jelentőségét a túlélés és az életminőség vonatkozásában. Munkatársaival megszervezte és bevezette az egyetemen a vesetranszplantációt. Intenzív szakmai és tudományos kapcsolatot tartott fenn Euróba számos sebészeti klinikájával. Öt ország Sebész Társasága választotta tiszteletbeli illetve levelező tagjává.

1999 és 2006 között Lukács Géza vezette a klinikát. Megszervezte az audiovizuális tantermi oktatást, új tantárgyként bevezette a Sebészeti Onkológiát. Elindult a laparoscopos sebészet, amelyet kiszélesített haladó laparoscopos műtétekkel. Új, korszerű technológiák alkalmazásával indította el a sugárvezérelt műtétek végzését. Kelet-Magyarországon klinikáján végezték az első bariatriai műtétet. Kiemelkedő endokrin sebészeti munkássága eredményeként alakult meg a Sebészeti Intézet Regionális Endokrin-Emlő Központja. 2003 és 2005 között a Magyar Sebész Társaság elnöke volt. 1996-tól 2004-ig az ESSO (European Society of Surgical Oncology) vezetőségének tagja, 2004-es kongresszusának elnöke.

A II. számú Sebészeti Klinika 1950-ben alakult meg. Első professzora Dr. Ladányi Józsa volt, aki elsősorban a nyúlajkas- farkastorkos csecsemők gyógyításával, valamint a Tisztántúl tetanuszos betegeinek ellátásával foglalkozott a 80 ággyal induló klinikán 1950-től 1970-ig.

Őt követte az igazgatói székben megbízott igazgatóként Dr. Szeleczky Gyula professzor 1970-1971.-ben. 1971-1973 között Dr. Kelenhegyi Márton egyetemi docens megbízott tanszékvezető igazgatta a klinikát.

1974-ben a klinika átköltözött az Auguszta Szanatóriumba, ahol 1974-től 1983-ig Schnitzler József igazgatta a klinikát. Tevékenysége alatt elsősorban a mellkassebészet fejlesztésével foglalkozott de az általános sebészeti betegek ellátása is nagy hangsúlyt kapott.

A profil szívsebészettel is bővült, amikor Dr. Péterffy Árpád professzort nevezték ki a klinikára 1983-tól 1996-ig.

1996-tól 2006-ig a II. sz. Sebészeti Klinikát Sápy Péter vezetette. Munkássága alatt a máj-és hasnyálmirigy, az epehólyag-és epeutak, vastag-és vékonybél sebészetét és onkológiai ellátását honosította meg a klinikán. E mellett nagy figyelmet fordított a mellkassebészet fejlesztésére is, amelyik regionális centrumként működött.

2006-ban az I. és II. számú Sebészeti Klinika összevonásából létrejött a Sebészeti Intézet és 2008 júliusában új épületbe költözött. Igazgatója: Dr. Damjanovich László. 

2021-ben a Debreceni Egyetem és a Kenézy Kórház integrációja kapcsán a Sebészeti Klinika igazgatója és a Sebészeti Tanszék vezetője Dr. Tóth Dezső lett.